Thèse Migraine Chronique et Neuro-Inflammation Contribution de la Voie Tryptophane-Ahr H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : NEURO-DOL Direction de la thèse : CRISTINA ALBA DELGADO ORCID 0000000175292245 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-20T23:59:59 La migraine est une affection neurologique fréquente et invalidante pouvant évoluer vers une forme chronique, dont les mécanismes demeurent mal compris. Des données récentes suggèrent un rôle central de l'alimentation, du microbiote intestinal et de la neuro-inflammation dans cette transition. Le métabolisme du tryptophane (Trp), acide aminé d'origine alimentaire, apparaît comme un point de convergence majeur reliant ces processus. Ses métabolites bioactifs, incluant la sérotonine, la kynurénine et les indoles microbiens, sont impliqués dans la migraine, et nos résultats préliminaires montrent qu'une carence en Trp accélère la chronicisation dans un modèle murin.
Ces métabolites sont les principaux ligands des récepteurs aux hydrocarbures aromatiques (AhR), régulateurs clés de la neuro-inflammation et de la communication intestin-cerveau.
Ce projet vise à caractériser le rôle de la voie Trp-AhR dans les mécanismes de chronicisation et dans l'expression des symptômes sensoriels, visuels et émotionnels de la migraine. Il repose sur une approche intégrative combinant analyses comportementales, biologie moléculaire, immunohistochimie, optogénétique et imagerie calcique-microendoscopie, dans des modèles murins de migraine.
Il s'inscrit dans un cadre de collaborations internationales avec l'Université du Pays Basque et l'Institut Cajal, et offre des opportunités de stages dans d'autres laboratoires à l'étranger ainsi que des participations à des congrès nationaux et internationaux.

La migraine est un trouble neurologique très handicapant, avec une prédominance féminine. Elle se manifeste par des crises récurrentes de céphalées d'intensité modérée à sévère, fréquemment associées à des symptômes sensoriels tels que l'allodynie et la photophobie. Chez près de 3 % des patients, la fréquence des crises augmente progressivement jusqu'à atteindre ou dépasser 15 jours par mois, définissant alors la migraine chronique. Les mécanismes biologiques responsables de cette transition de la migraine épisodique vers la migraine chronique demeurent encore largement incompris, constituant un enjeu majeur de santé publique.
Un nombre croissant de données suggère que la migraine est fortement influencée par l'alimentation et le microbiote intestinal. Sa prévalence accrue chez les patients atteints de pathologies inflammatoires chroniques, telles que la sclérose en plaques ou le syndrome de l'intestin irritable, renforce l'hypothèse d'un rôle central de la neuro-inflammation dans sa physiopathologie. Dans ce contexte, le métabolisme du tryptophane (Trp), un acide aminé essentiel exclusivement d'origine alimentaire, apparaît comme un point clé reliant alimentation, microbiote, neuro-inflammation et fonctionnement du système nerveux central.
Le Trp est métabolisé selon plusieurs voies majeures, donnant naissance à des composés bioactifs tels que la sérotonine, la kynurénine et divers indoles microbiens. De nombreuses observations cliniques et expérimentales indiquent une implication directe de ces métabolites dans la migraine : diminution des concentrations plasmatiques d'acide kynurénique chez les patients migraineux chroniques, fluctuations des niveaux de sérotonine lors des crises, aggravation des symptômes migraineux sous régime pauvre en Trp, et réduction significative du risque de migraine associée à un apport régulier en Trp.
Nos données préliminaires montrent par ailleurs qu'une carence alimentaire en Trp accélère la chronicisation de la migraine dans un modèle murin, suggérant un rôle causal de cette voie métabolique dans la persistance de la douleur.
Les métabolites dérivés du Trp constituent les principaux ligands endogènes des récepteurs aux hydrocarbures aromatiques (AhR), des facteurs de transcription régulateurs de la neuro-inflammation et de la communication intestin-cerveau. L'activation des AhR module la réactivité microgliale, la perméabilité des barrières biologiques et l'excitabilité neuronale, des processus étroitement liés aux mécanismes de sensibilisation centrale. Bien que la voie Trp-AhR n'ait jamais été directement étudiée dans le contexte de la migraine, nos résultats préliminaires révèlent une dérégulation de l'activité et de la signalisation AhR au cours de la transition de la migraine épisodique vers la migraine chronique chez la souris. L'objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser le rôle de la voie tryptophane-AhR dans les mécanismes d'initiation, de maintien et de chronicisation de la migraine, ainsi que dans l'émergence des symptômes sensoriels. Plus spécifiquement, le projet visera à :
1. Déterminer comment les altérations du métabolisme du Trp modulent l'activation des AhR dans les structures clés de la migraine ;
2. Identifier les mécanismes neuro-inflammatoires et neurogliaux dépendants des AhR impliqués dans la sensibilisation centrale ;
3. Évaluer l'impact fonctionnel de cette voie sur les dimensions sensorielles, visuelles et émotionnelles de la migraine. Pour répondre à ces objectifs, le projet reposera sur une approche intégrative combinant analyses comportementales, biologie moléculaire, immunohistochimie, optogénétique et imagerie calcique-microendoscopie, dans des modèles murins validés de migraine, incluant des animaux mâles et femelles afin de tenir compte du dimorphisme sexuel.

Nous recherchons un.e candidat.e motivé.e et rigoureux.se, ayant suivi, de préférence, un cursus en neurosciences ou dans un domaine étroitement lié (biologie cellulaire et moléculaire, physiologie, neuropharmacologie).

Compétences souhaitées :
-Expérience pratique en techniques biomoléculaires (PCR, western blot, immunohistochimie, culture cellulaire, extraction d'ARN/ADN, etc.).
-Expérience en neurosciences comportementales chez le rongeur, incluant tests de douleur, anxiété, cognition ou perception sensorielle.
-Notions de physiologie neuronale et de signalisation cellulaire.
-Capacité à analyser des données expérimentales de manière rigoureuse et à rédiger des rapports scientifiques clairs.

Qualités personnelles :
-Curiosité scientifique et motivation pour un projet multidisciplinaire combinant biologie moléculaire, neuroimagerie et comportement.
-Autonomie, sens de l'organisation et capacité à travailler en équipe dans un environnement collaboratif.
-Ouverture à des collaborations internationales et à des déplacements pour stages ou conférences.

Exigences académiques :
-Diplôme de Master 2 en sciences biologiques, neurosciences ou équivalent.
-Mention Assez Bien (AB) minimum et classement dans la première moitié de la promotion.

Intérêt pour une candidature à une bourse doctorale ministérielle via l'école doctorale de l'Université Clermont Auvergne.