Thèse Développement de Méthodes Microdosimétriques et Nanodosimétriques à l'Échelle Cellulaire et Subcellulaire Appliquées à la Radiothérapie Interne Vectorisée du Psma H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques Direction de la thèse : Florent CACHIN Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-08T23:59:59 L'évaluation des effets radiobiologiques des traitements par radiothérapie interne vectorisée reste aujourd'hui très limitée, malgré l'émergence de nouveaux médicaments radiopharmaceutiques. Il devient essentiel d'intégrer ces données biologiques aux analyses dosimétriques afin de mieux comprendre la réponse tumorale.
Cette thèse propose de développer un modèle in silico capable de simuler, à l'échelle cellulaire, les effets biologiques induits par une RIV-PSMA. Des cultures monocouches de cellules prostatiques humaines seront modélisées ; les interactions physiques seront simulées par méthode Monte Carlo, et la réponse biologique suivie au cours du temps en fonction de la localisation subcellulaire de la cible et du débit de dose. L'objectif est d'évaluer l'impact de l'hétérogénéité d'expression du PSMA sur la réponse cellulaire, de corréler les dommages biologiques à la dose absorbée, et de comparer les profils d'efficacité des émetteurs ([177Lu]PSMA) et ([225Ac]PSMA).
En s'appuyant sur une approche microdosimétrique, ce projet contribuera à mieux comprendre les mécanismes radiobiologiques, à optimiser l'efficacité thérapeutique et à adapter les modèles de simulation aux spécificités de ces radiopharmaceutiques, avec une possible extension à d'autres vecteurs innovants.
Ce travail est soutenu par le financement de la ligue régionale contre le cancer.
La radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilise des médicaments radiopharmaceutiques qui se fixent spécifiquement sur les tumeurs afin de les détruire tout en limitant l'irradiation des tissus sains. La RIV connaît depuis plusieurs années un fort essor, en particulier avec le [177Lu]PSMA utilisés chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique, ce qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Cependant, la forte hétérogénéité de l'expression du PSMA peut interroger sur l'efficacité du traitement, nous obligeant à étudier plus finement les mécanismes radio biologiques impliqués dans la réponse. Les modèles radio biologiques, combinés aux simulations Monte Carlo, permettent d'intégrer, au-delà de la dose, des paramètres temporels, biologiques et microdosimétriques pour prédire la réponse aux rayonnements ionisants. Dans ce contexte, le développement de radioligands marqués à l'actinium-225, émetteur alpha à transfert linéique d'énergie élevé et à faible portée tissulaire (environ 40-100 µm), apparaît comme une voie prometteuse pour augmenter la cytotoxicité tumorale tout en préservant davantage les tissus sains. Une meilleure caractérisation des doses déposées à l'échelle cellulaire et subcellulaire, ainsi que des lésions induites par le [177Lu]PSMA et le [225Ac]PSMA, est donc essentielle pour optimiser l'efficacité clinique et maîtriser la toxicité.

Le choix du radioélément et l'optimisation de la dose au patient constitue un défi important pour le développement des nouveaux radiopharmaceutiques en RIV. Dans les protocoles actuels, une évaluation dosimétrique individuelle n'est quasiment jamais réalisée lors de la planification ou de l'administration du traitement, de même que la radiosensibilité inhérente à la tumeur ou au patient n'est pas prise en compte [5]. Par ailleurs, à ce jour, aucune méthodologie de référence n'est recommandée en RIV pour l'étude des effets radiobiologiques. L'autorité de sûreté nucléaire et de radioprotection (ASNR), avec ses outils de modélisation avancés, dont le calcul Monte Carlo et l'approche microdosimétrique, joue un rôle clé pour optimiser la dosimétrie et comprendre les effets biologiques à l'échelle cellulaire, en particulier pour les radionucléides à faible parcours. Une évaluation in vitro des effets radiobiologiques du [177Lu]PSMA sur les cellules tumorales permettrait d'améliorer notre compréhension des réponses induites par le traitement in vivo. Une étude de la cinétique d'apparition des effets radiobiologiques et de leur site d'apparition, couplée avec une évaluation de la distribution spatiale de la dose à l'échelle cellulaire et subcellulaire, serait également précieuse pour l'optimisation du protocole thérapeutique. L'objectif de cette thèse est de modéliser, à l'échelle cellulaire, la réponse biologique des cellules tumorales prostatiques exposées à une RIV ciblant le PSMA, marquée au 177Lu ou au 225Ac. Le travail consiste à développer un modèle in silico multi-compartimental simulant les interactions physiques et biologiques induites par ces radiopharmaceutiques, à partir de cultures monocouches de cellules humaines de cancer de la prostate.
Les interactions physiques seront simulées par la méthode Monte Carlo, tandis que la réponse biologique sera évaluée au cours du temps selon la localisation subcellulaire du PSMA (exprimé ou non à la surface cellulaire) et le débit de dose délivré. Ces simulations seront réalisées grâce à la collaboration établie avec une équipe de recherche de l'ASNR. Ce modèle permettra d'étudier l'impact de l'hétérogénéité d'expression du PSMA sur la sensibilité cellulaire et d'établir des corrélations entre les dommages biologiques et la dose absorbée.
En s'appuyant sur une approche microdosimétrique avancée, cette recherche contribuera à affiner la compréhension des mécanismes radiobiologiques de la RIV, à comparer les efficacités relatives des émetteurs (177Lu) et (225Ac), et à adapter les modèles de simulation aux spécificités de ces traitements, avec une possible extension à d'autres vecteurs innovants.

Nous recherchons un(e) candidat(e) fortement motivé(e), disposant d'une solide formation en médecine nucléaire et d'un intérêt marqué pour la radiothérapie interne vectorisée. Le candidat devra posséder de bonnes bases en physique afin de comprendre les concepts liés aux rayonnements ionisants et à la dosimétrie. Des compétences expérimentales en biologie sont également requises, notamment la maîtrise des techniques de base à la paillasse telles que la culture cellulaire en 2D. Une première expérience de travail avec la radioactivité ou des radionucléides constituera un atout important. Le candidat devra être capable de travailler de manière autonome tout en s'intégrant efficacement au sein d'une équipe de recherche multidisciplinaire. De bonnes capacités de communication, d'organisation et d'analyse seront également attendues, notamment pour l'interprétation, la présentation et la rédaction des résultats expérimentaux.