Thèse Rôle du Récepteur 5-Ht6 des Cils Primaires Neuronaux et Astrocytaires Spinaux dans les Douleurs Neuropathiques Chimio-Induites H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : NEURO-DOL Direction de la thèse : CHRISTINE COURTEIX RAUSCH ORCID 0000000229272910 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-19T23:59:59 Les douleurs neuropathiques touchent environ 7% de la population française1. Elles se caractérisent par des douleurs spontanées ou évoquées dont la prise en charge n'est pas satisfaisante. De nombreux patients souffrant de douleurs chroniques développent des troubles dépressifs, anxieux et cognitifs ayant un impact considérable sur leur qualité de vie2. Avec la prévalence croissante du cancer et l'utilisation accrue des médicaments antinéoplasiques (une des principales causes de douleur neuropathique), la proportion de patients neuropathiques continuera d'augmenter, alors qu'elle représente déjà un fardeau économique et social important3. Il existe donc un besoin urgent de nouveaux médicaments4.
Le récepteur6 de la sérotonine (5-HT6R) a récemment émergé comme une nouvelle cible pour le traitement des douleurs neuropathiques. Le 5-HT6R est couplé de manière canonique à la voie de l'adénylate cyclase Gs et stimule la production de cAMP, ce qui entraîne une dépolarisation neuronale. Il interagit également physiquement avec plusieurs protéines de la voie mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) et, comme d'autres récepteurs couplés aux protéines G, il présente un niveau élevé d'activité constitutive5.
Nos études précliniques suggèrent que les 5-HT6R activent de manière constitutive la voie de signalisation mTOR dans des conditions de douleur neuropathique afin d'induire une hypersensibilité douloureuse6-8. Une autre caractéristique importante du 5-HT6R est son expression exclusive dans le SNC et sa localisation prédominante dans les cils primaires des neurones et des astrocytes9,10, sous-tendant un mode de communication extra-synaptique intéressant (à partir de l'environnement extracellulaire). Néanmoins, son expression et ses conséquences pour les cils primaires au cours du développement et du maintien de la douleur neuropathique, ne sont pas connues.
En combinant des approches de biologie cellulaire (immunohistochimie), génétiques (souris cKO/KI, transfection virale), d'imagerie (imagerie calcique et microscopie à fluorescence bi-photonique), de pharmacologie comportementale (peptides interférents, agonistes inverses 5-HT6, tests d'allodynie et de cognition), le projet de thèse a pour objectifs de i) analyser la dynamique spatio-temporelle ciliaire du 5-HT6R spinal de souris neuropathiques chimio-induites (par le Paclitaxel), ii) caractériser les synapses axo-ciliaires et la contribution des fibres 5-HT provenant des noyaux du raphé dans ces synapses, iii) étudier l'impact de la perte des 5-HT6R neuronaux versus astrocytaires à l'aide de modèles génétiques conditionnels (cKO 5-HT6R), iv) évaluer l'effet d'agonistes inverses du 5-HT6R ou d'une stratégie peptidyl mimétique interrompant l'interaction du 5-HT6R avec mTOR sur la fonction des cils primaires, la douleur neuropathique et les comorbidités cognitives.
Si le projet de thèse élucide la fonction du 5-HT6R /cil primaire et le mécanisme d'action des agonistes inverses du 5-HT6R dans la douleur neuropathique, il représentera une avancée majeure dans nos connaissances et ouvrira la voie à l'exploration de son rôle dans d'autres types de douleur chronique
1. Chenaf, C. et al. Pain 159, 2394-2402 (2018).
2. Cohen, S. et al. Lancet 397, 2082-2097 (2021).
3. Sadosky, A. et al. CEOR 483 (2014) doi:10.2147/CEOR.S63323.
4. Attal, N. et al. Br J Anaesth 131, 79-92 (2023).
5. Doly, S. et al., Med Sci (Paris) 37, 547-549 (2021).
6. Martin, P.-Y. et al. Prog Neurobiol 193, 101846 (2020).
7. Mokhtar, N. et al. J Neurochem 169, e70179 (2025).
8. Mokhtar, N. et al. Biomolecules 13, 364 (2023).
9. Brailov, I. et al. Brain Res 872, 271-275 (2000).
10. Dupuy, V. et al. Neurobiology of Disease 176, 105949 (2023).

Les douleurs neuropathiques touchent environ 7 % de la population générale et constituent un enjeu majeur de santé publique. Les neuropathies chimio-induites (CIPN), observées chez des patients traités avec des anti-cancéreux, représentent une cause croissante de douleur chronique persistante, souvent associée à des comorbidités anxieuses, dépressives et cognitives. Les traitements actuels n'ont qu'une efficacité limitée, soulignant la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes. Nos travaux ont démontré que le récepteur 5-HT6 joue un rôle clé dans la douleur neuropathique via son activité constitutive et l'activation de la voie mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin). De manière originale, ce récepteur est majoritairement localisé dans les cils primaires des neurones et des astrocytes du système nerveux central. Les cils primaires constituent un compartiment subcellulaire spécialisé dans l'intégration de signaux extracellulaires, encore largement inexploré dans la physiopathologie de la douleur chronique. Caractérisation du rôle du récepteur de la sérotonine de type 6 (R5-HT6) dans le cil primaire des neurones et des astrocytes spinaux, dans les mécanismes étiopathogéniqes participant au développement et à la chronicisation des douleurs neuropathiques Immunohistochimie, imagerie calcique et microscopie à fluorescence bi-photonique, modèles génétiques murins (souris 5-HT6 cKO et 5-HT6-GFP KI, transfection virale), tests comportementaux d'allodynie, d'anxiété et de dépression.

Connaissances solides en Neurophysiologie, particulièrement appliquée à la douleur.
Compétences en techniques classiques de Biologie cellulaire, maitrise de la chirurgie chez le rongeur et des tests comportementaux (Certification en expérimentation animale Applicateur de procédures expérimentales, modèles rat et souris et Certification à la chirurgie expérimentale, souhaitées)