Thèse Noradrénaline et Sensibilisation Centrale dans la Physiopathologie de la Migraine H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : NEURO-DOL Direction de la thèse : LENAIC MONCONDUIT ORCID 0000000188563809 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-19T23:59:59 Vingt pour cent de la population mondiale souffre de migraine et son coût est estimé à 18 milliards de dollars par an en Europe. Les crises de migraine sont caractérisées par des céphalées d'intensité modérée ou sévère, unilatérales, pulsatiles, pouvant durer entre 4 et 72 heures en l'absence de traitement, et s'accompagne de nausées et vomissements, ou d'une intolérance au bruit ou à la lumière. Les études menées ces dernières années ont permis de montrer que les céphalées sont dues à l'activation des récepteurs méningés. L'information est ensuite transmise au noyau trigéminal (nTr), premier relais du système nerveux central qui intègre les messages de la région céphalique. Dès ce premier niveau d'intégration, l'information douloureuse peut être modulée par les contrôles descendants de la douleur qui sont, entre autres, issus d'une région pontique, le locus coeruleus (LC), noyau noradrénergique. Cette région présente un intérêt car il module aussi bien l'activité du nTr que du thalamus ou du cortex. Ainsi une altération de son activité pourrait sensibiliser le nTr et favoriser le déclenchement des céphalées. Par ailleurs son action au niveau thalamique et/ou cortical se traduirait par une hypersensibilité sensorielle, telles que la photophobie ou la phonophobie. Nous avons montré que les neurones du LC pouvaient moduler directement et indirectement l'intégration des stimulations méningées au niveau du nTr. Par ailleurs il existe une synchronisation de l'activité électrophysiologique des 2 régions.
Notre hypothèse est que la noradrénaline, libérée par le LC, joue un rôle central dans la physiopathologie de la migraine et qu'une altération de sa libération est un des facteurs provoquant une sensibilisation du nTr et des voies d'intégration de la douleur trigéminale.
Nos objectifs seront :
(i) de préciser les circuits anatomiques de modulation de l'information nociceptive impliquant le LC, en utilisant l'injection de virus permettant des marquages rétrogrades et antérogrades,
(ii) d'étudier la modulation de l'intégration de l'information nociceptive dans le nTr suite à l'activation ou l'inhibition de la libération de noradrénaline par le LC, en utilisant la technique des DREADD, de la photométrie et des enregistrements électrophysiologiques in vivo ainsi que des mesures comportementales,
(iii) d'utiliser la photométrie pour mesurer les niveaux de libération de noradrénaline dans différentes régions impliquées dans l'intégration de l'information nociceptive méningée.
Au sein du laboratoire, nous avons développé un modèle de migraine chez le rat où nous induisons une sensibilisation progressive du nTr par des injections répétées de substances inflammatoires (SI) à la surface des méninges.
Les résultats de notre projet devraient donc permettre de mieux comprendre le rôle la noradrénaline dans la physiopathologie de la migraine.
Vingt pour cent de la population mondiale souffre de migraine et son coût est estimé à 18 milliards de dollars par an en Europe. Les crises de migraine sont caractérisées par des céphalées d'intensité modérée ou sévère, unilatérales, pulsatiles, pouvant durer entre 4 et 72 heures en l'absence de traitement, et s'accompagne de nausées et vomissements, ou d'une intolérance au bruit ou à la lumière. Les études menées ces dernières années ont permis de montrer que les céphalées sont dues à l'activation des récepteurs méningés. L'information est ensuite transmise au noyau trigéminal (nTr), premier relais du système nerveux central qui intègre les messages de la région céphalique. Dès ce premier niveau d'intégration, l'information douloureuse peut être modulée par les contrôles descendants de la douleur qui sont, entre autres, issus d'une région pontique, le locus coeruleus (LC), noyau noradrénergique. Cette région présente un intérêt car il module aussi bien l'activité du nTr que du thalamus ou du cortex. Ainsi une altération de son activité pourrait sensibiliser le nTr et favoriser le déclenchement des céphalées. Par ailleurs son action au niveau thalamique et/ou cortical se traduirait par une hypersensibilité sensorielle, telles que la photophobie ou la phonophobie. L'objectif principal de ce projet est de déterminer le rôle de la noradrénaline libérée par le locus coeruleus, structure du tronc cérébral impliquée dans la modulation de la douleur, dans le développement des céphalées migraineuses. Les méthodes utilisées seront entre autres l'utilisation de virus pour tracer les voies anatomiques et moduler l'activité des neurones du locus coeruleus (dreadd) lors de l'induction des crises de migraines chez des animaux génétiquement modifiés, la photométrie pour mesurer l'activité des neurones noradrénergiques, le comportement animal, et l'électrophysiologie in vivo pour enregistrer l'activité de neurones spécifiques.

L'étudiant devra avoir suivi un master 2 avec des bases de neurosciences et si possible des connaissances sur la physiopathologie de la douleur. L'étudiant aura déjà manipulé des rongeurs, possèdera le niveau 1 d'expérimentation animale et aura des connaissances en immunohistologie. Avoir des compétences en électrophysiologie serait apprécié.