Thèse Contribution de la Signalisation Pacap-38 dans la Genèse de Céphalées H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : NEURO-DOL Direction de la thèse : RADHOUANE DALLEL ORCID 000000017494116X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-14T23:59:59 Des données convergentes désignent le polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire-38 (PACAP-38) comme un médiateur clé de la physiopathologie migraineuse. Sa perfusion systémique déclenche des crises chez les patients migraineux et provoque des céphalées chez les sujets sains, suggérant un rôle causal direct. Pourtant, les mécanismes cellulaires et les sites neuroanatomiques responsables de ces effets pro-nociceptifs demeurent mal connus. Ce projet vise à déterminer les contributions respectives des neurones du ganglion trijumeau (GT) et des cellules gliales satellites (CGS) dans la genèse des céphalées induites par le PACAP-38. Pour ce faire, nous déploierons une approche multidisciplinaire intégrant des évaluations comportementales chez le rongeur, l'imagerie calcique en temps réel à l'échelle du ganglion entier lors de l'application de PACAP-38 ou de stimulation nociceptive périphérique, des analyses d'expression génique par RNAscope et RNA-seq, ainsi que des enregistrements électrophysiologiques ex vivo pour caractériser les modifications d'excitabilité neuronale. L'ensemble de ces approches sera appliqué à des modèles animaux et à des tissus humains, garantissant ainsi la pertinence translationnelle des résultats. Le rôle causal des CGS sera directement interrogé par des manipulations pharmacologiques et virales ciblées, couplées à des enregistrements neuronaux et des tests comportementaux, afin de déterminer comment leur activité module les réponses des neurones trigéminaux et l'émergence de comportements nociceptifs. Ces travaux établiront les mécanismes d'action du PACAP-38 au sein du GT et permettront d'identifier de nouvelles cibles cellulaires ouvrant des perspectives thérapeutiques innovantes dans la migraine.

Dussol M, da Silva Borges G, Beaulieu C, Ghorbel H, Descheemaeker A, Voisin D, Luccarini P, Gendron L, Dallel R. Brit J Pharmacol 2025
Mountadem S, Herault K, Peirs C, da Silva Borges G, Voisin DL, Antri M, Dallel R. Brain 2025
Descheemaeker A, Poras H, Wurm M, Luccarini P, Ouimet T, Dallel R.Brain 2022
Migraine is a common chronic neurovascular disorder characterized by episodic attacks of unilateral, pulsating, severe head pain. How a typical migraine attack is triggered remains poorly understood (Brennan & Pietrobon, 2018). Attack frequency may increase over time, culminating in chronic migraine - a severely debilitating condition (May & Schulte, 2016). The mechanisms underlying this transformation are, at least in part, distinct from those driving acute pain generation and likely involve neurogenic neuroinflammation (Edvinsson et al., 2019). Accordingly, acute treatments targeting individual attacks and preventive treatments aimed at reducing attack frequency and severity rely on different therapeutic strategies (Croop et al., 2021). Critically, a substantial proportion of patients remain inadequately served by both approaches (Bigal et al., 2007; Pascual et al., 2023).
Migraine pathophysiology involves multiple neuropeptides that modulate nociceptive and sensory pathways (Pietra et al. 2025). The most extensively studied is calcitonin gene-related peptide (CGRP), a well-established migraine trigger and validated therapeutic target. More recently, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) has emerged as a compelling alternative target. Systemic PACAP-38 infusion reliably triggers migraine attacks in individuals with migraine and induces mild headache in healthy adults. Despite these observations, the precise mechanisms and neuroanatomical sites mediating PACAP-38's actions remain incompletely understood. This project aims to delineate the relative contributions of trigeminal ganglion (TG) neurons and satellite glial cells (SGCs) to PACAP-38-induced migraine-like headache. We will employ a multidisciplinary approach integrating behavioural assessments in rodents with whole-ganglion live-cell calcium imaging during PACAP-38 application or peripheral nociceptive stimulation, RNAscope, RNA sequencing (RNA-seq), and ex vivo electrophysiology in both animal models and human TG tissue. To directly interrogate the causal role of SGCs, targeted pharmacological and viral manipulations will be combined with neuronal recordings and behavioral assays, enabling rigorous assessment of how SGC activity shapes TG neuron responses and migraine-like behaviors.

Le candidat devra être titulaire d'un diplôme de Master, de préférence en Neurosciences, et avoir une expérience pratique dans les approches comportementales (chez le rat ou la souris) ainsi qu'en immunohistochimie. Une expérience en électrophysiologie constituera un atout supplémentaire.