Thèse Implications Moléculaires et Cellulaires d'Un Cocktail de Plastifiants dans la Physiopathologie de la Rupture Prématurée des Membranes Foetales H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : Génétique, Reproduction et Développement UMR 1103 UMR 6293 Direction de la thèse : VINCENT SAPIN-DEFOUR Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 La pollution environnementale affecte la population française à tous les âges de la vie. C'est le cas des femmes pendant leur grossesse qui sont affectées personnellement mais qui font aussi subir involontairement ces perturbations au foetus mais aussi aux structures chargées de mener à bien leur développement comme les membranes foetales. Elles peuvent alors rompre prématurément avec des conséquences potentiellement graves pour le futur enfant à naître et la mère. Parmi ces polluants environnementaux, les phtalates et les plastifiants alternatifs ont été identifiés par l'équipe comme présents au sein du liquide amniotique (LA) en contact direct avec la composante amniotique épithéliale des membranes foetales. Après avoir démontré l'impact isolée d'un de ces composants sur un récepteur nucléaire en lien avec l'inflammation (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma) au sein des cellules épithéliales amniotiques, la thèse s'intéressera à l'impact des 6 autres composants présents dans le LA sur les membres de la famille des récepteurs nucléaires impliqués dans la physiopathologie de la rupture prématurée des membranes (RPM). Leurs impacts seront étudiés de façon isolée et de façon combinée (effet cocktail). Pour se faire, des cascades cellulaires et moléculaires en lien avec la RPM seront spécifiquement analysées : la prolifération et la migration cellulaire, la dégradation de la matrice extra-cellulaire, la différentiation épithélio-mésenchymateuse, l'apoptose, le stress oxydant, la production de médiateurs inflammatoires et la dérégulation de l'expression de gènes candidats. De récentes études menées sur la population française ont démontré que chaque être humain, est exposé de manière involontaire, dès sa vie in-utero et tout au long de celle-ci, à un cocktail de polluants environnementaux néfastes pour son développement et sa santé [1]. L'influence de ces expositions sur la survenue de pathologies durant la grossesse est encore à l'heure actuelle peu documentée dans la littérature. Malgré tout, des équipes de recherche ont récemment initié des études ciblant les polluants de type phtalates et leurs potentiels implications dans la rupture prématurée des membranes foetales (MF) au cours de la grossesse [2]. Représentant 30% de la prématurité et touchant 3% des grossesses, cette pathologie, est un véritable problème de santé publique puisqu'elle a des conséquences potentiellement graves sur la santé maternelle et le développement physique et intellectuel de l'enfant. Des résultats obtenus dans l'équipe ont permis de démontrer que la cascade de signalisation cellulaire impliquant le récepteur nucléaire Peroxisome Proliferator-Activiated Receptor / PPAR était dérégulée au sein des MF par le phtalate nommé MEHP qui est le plus utilisé dans l'industrie pour assouplir les matières plastiques [3]. Suite à ces premiers résultats, l'équipe a mené le même type d'étude sur le récepteur PPAR en testant cette fois-ci l'influence que pourraient avoir les plastifiants alternatifs (proposés très récemment par l'industrie pour remplacer les phtalates) sur cette même cascade de signalisation démontrant des perturbations moindres [4].
Dans le cadre de ce sujet de thèse la dérégulation par les phtalates et les plastifiants alternatifs, des cascades de signalisation d'autres récepteurs nucléaires tels que par exemple (et de manière non exhaustive), le récepteur à la vitamine A (RAR), le récepteur à la vitamine D (VDR), aux glucocorticoïdes (GR), aux oestrogènes (ER), aux polluants environnementaux (ArH) sera étudiée. Pour caractériser et mieux comprendre le lien entre dérégulations de ces voies de signalisations et rupture prématurée des MF, la prolifération et la migration cellulaire, la dégradation de la matrice extracellulaire, la différentiation épithélio-mésenchymateuse, l'apoptose, le stress oxydant et la production de médiateurs inflammatoires seront étudiés et bénéficieront des techniques désormais mises au point et maitrisées par l'équipe lors des travaux sur PPAR. Ces études seront menées d'une part en utilisant chaque polluant seul mais aussi en réalisant des expériences d'effets «cocktails» de ces substances dont le profil a été établi par l'équipe au sein de liquides amniotiques provenant de 100 femmes enceintes.
Etudier les mécanismes de perturbations par les phthalates et les plastifiants alternatifs sur la physiopathologie des membranes foetales
Démontrer comment les phthalates et les plastifiants alternatifs altèrent les voies de signalisation des récepteurs nucléaires actifs au sein des membranes foetales Pour caractériser et mieux comprendre le lien entre dérégulations de ces voies de signalisations et rupture prématurée des MF, la prolifération et la migration cellulaire, la dégradation de la matrice extracellulaire, la différentiation épithélio-mésenchymateuse, l'apoptose, le stress oxydant et la production de médiateurs inflammatoires seront étudiés et bénéficieront des techniques désormais mises au point et maitrisées par l'équipe lors des travaux sur PPAR. Ces études seront menées d'une part en utilisant chaque polluant seul mais aussi en réalisant des expériences d'effets «cocktails» de ces substances dont le profil a été établi par l'équipe au sein de liquides amniotiques provenant de 100 femmes enceintes.Afin de s'appliquer le plus possible à la physio-pathologie de la rupture des membranes foetales, ce projet s'appuiera sur une collaboration avec l'équipe du Dr Menon (Galveston, Texas). Celle-ci permet d'ors et déjà à l'équipe de bénéficier de l'ensemble des types cellulaires présents dans les MF sous forme de lignées établies (cellules épithéliales, fibroblastiques, trophoblastiques et déciduales) afin d'identifier des réponses cellulaires spécifiques mais aussi d'analyser la diffusion et l'action délétère de ces polluants grâce à un système appelée «Feto-maternal organ on Chip » reproduisant in vitro la structure tissulaire complexe des couches composant les MF et ainsi de mieux caractériser les interactions cellulaires lors de ce type d'agression par les phtalates et plastifiants alternatifs

Profil biologie moléculaire et cellulaire