Thèse Caractérisation de Modulateurs de l'Activité du Réplisome Mitochondrial chez des Individus Sains ou dans des Conditions Pathologiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne
École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Laboratoire de recherche : Laboratoire de Physique de Clermont Auvergne
Direction de la thèse : Géraldine FARGE ORCID 000000031054427
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-21T23:59:59

L'ADN mitochondrial, notre « autre génome », est répliqué par un système enzymatique relativement simple, le réplisome mitochondrial, comprenant la polymérase à ADN POLG. Des dysfonctionnements au niveau de ce système de réplication peuvent aboutir au développement de pathologies mitochondriales de type myopathies. En particulier, les mutations de POLG font partie des causes les plus courantes de maladies mitochondriales et sont associées à toute une gamme de phénotypes. Cependant, les traitements pour ces maladies sont à l'heure actuelle quasiment inexistants et restent largement limités aux soins symptomatiques et de soutien. L'objectif de ce projet est de caractériser des composés modulant l'activité du réplisome mitochondrial afin d'atténuer le phénotype des patients. Récemment, de nouvelles molécules permettant de stimuler l'activité de POLG ont été identifiées par nos collaborateurs suédois (Pr. M. Falkenberg, Göteborg). Durant cette thèse, ces molécules seront testées pour caractériser finement leur mode d'action sur l'activité de POLG et de plusieurs de ses mutants. Ces tests seront réalisés en combinant des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de microscopie. Les résultats permettront d'ouvrir de nouvelles voies vers des thérapies ciblées des maladies mitochondriales liées à POLG.

Dans les cellules humaines, les mitochondries sont responsables de la production de l'énergie sous forme d'ATP. Les mitochondries contiennent leur propre génome, l'ADN mitochondrial (ADNmt), notre « autre génome », dont le rôle est crucial pour le maintien de mitochondries fonctionnelles. La réplication de ce génome est assurée par un système enzymatique relativement simple, le réplisome mitochondrial, comprenant seulement quelques protéines, dont la polymérase à ADN POLG. Des dysfonctionnements au niveau de ce système de réplication peuvent aboutir au développement de pathologies mitochondriales de type myopathies. En particulier, les mutations de POLG font partie des causes les plus courantes de maladies mitochondriales et sont associées à toute une gamme de phénotypes. Cependant, les traitements pour les maladies liées à POLG sont à l'heure actuelle quasiment inexistants et restent largement limités aux soins symptomatiques et de soutien.

biologie
microscopie