Thèse Neuro-Invasion par l'Entérovirus A71 Étude des Mécanismes de Piratage des Cellules Immunitaires et du Franchissement de la Barrière Hémato-Encéphalique Humaine à l'Aide d'Un Modèle In Vitro H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne
École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Laboratoire de recherche : Laboratoire Microorganismes : Génomes et Environnement
Direction de la thèse : JEAN LUC BAILLY ORCID 0000000297706450
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59

La thèse concerne les infections liées à l'entérovirus type A71 (EV-A71). Ce virus a réémergé en Europe en 2015 dans des tableaux de complications neurologiques. Il peut atteindre le système nerveux par la voie axonale rétrograde. Dans cette thèse, nous explorons l'autre voie possible, le passage du virus à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nos travaux antérieurs avec un modèle in vitro de BHE humaine montrent que le virus à l'état de particules libres ne traverse pas la barrière endothéliale. Nous avons exploré le passage des cellules immunitaires infectées à travers le modèle de BHE et montré que les cellules infectées par l'EV-A71 traversent la barrière. Ces résultats suggèrent que le virus puisse traverser la BHE par le mécanisme dit du Cheval de Troie. Le projet de thèse permettra d'approfondir ces travaux sur deux populations de cellulaires : les lymphocytes T et les monocytes. Les objectifs seront : (1) Rechercher les sous-populations cellulaires privilégiées par le piratage viral et étudier les effets de l'infection virale sur la viabilité cellulaire. Une comparaison de souches virales cliniques d'origine recombinante sera effectuée. (2) Etudier les réponses cellulaires à l'infection à l'aide d'approches transcriptomique et protéomique. (3) Etudier la migration des cellules immunitaires infectées à travers le modèle de BHE pour rechercher des facteurs viraux et cellulaires impliqués dans ce processus.

Le projet de thèse concerne les infections à entérovirus (EV) qui représentent une cause de diverses maladies humaines. Ce groupe de virus à ARN positif de la famille des Picornaviridae comporte 120 types pathogènes dont les poliovirus, agents de la poliomyélite entrainant une atteinte neuro-musculaire. L'épidémiologie récente des EV non polio montre que des types émergent ou réémergent d'une façon imprévisible. Au cours des dix dernières années, le type entérovirus A71 (EV-A71) peu fréquent auparavant, a réémergé de façon épidémique en Europe dans des tableaux de complications neurologiques. Ce virus est associé à diverses manifestations cliniques : maladie pieds-mains-bouche, méningite aseptique, paralysie flasque aiguë, encéphalite du tronc cérébral et oedème cardio-pulmonaire. En conséquence, ce virus fait l'objet d'une surveillance renforcée en Europe, à la suite d'une alerte sanitaire en août 2016 pour des cas d'encéphalite chez l'enfant et l'adulte. L'atteinte du système nerveux central (SNC) par ce virus grâce à la voie axonale rétrograde a été établie de façon expérimentale et par imagerie cérébrale. L'autre voie possible suppose le passage du virus à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) ou barrière sang-cerveau, mais c'est une voie peu explorée. Plusieurs mécanismes sont envisageables : une infection des cellules endothéliales, la transcytose et le transport du virus à l'intérieur de cellules immunitaires.

L'objectif général du projet de thèse est d'approfondir l'étude précédente en ciblant deux populations de cellules immunitaires : les lymphocytes T et les monocytes. Le premier axe de la recherche est de déterminer les sous-populations potentiellement privilégiées par le piratage viral parmi les lymphocytes et les monocytes. Les effets de l'infection virale sur la viabilité des cellules immunitaires (apoptose, nécrose, portage...) seront analysés pour cerner les conséquences possibles sur la réponse immunitaire. Dans cette étude, sera réalisée une comparaison de différentes souches virales d'origine clinique, qui se distinguent par des recombinaisons génétiques, afin de rechercher des facteurs viraux potentiellement impliqués dans des effets différents sur les cellules. Le second axe de la thèse concerne l'étude de la réponse cellulaire à l'infection en utilisant des approches de type transcriptomique et protéomique. Le troisième axe porte sur l'étude de la migration des cellules infectées à travers le modèle de BHE dans le but de rechercher des facteurs viraux/cellulaires associés à la migration transcellulaire. Les travaux expérimentaux bénéficieront de l'expertise de plusieurs plateformes du site ou du laboratoire (cytométrie, microscopie confocale, séquençage).

Master Microbiologie / Virologie / Immunologie