Thèse Impact de l'Hypométabolisme Associé à l'Inactivité Physique sur le Métabolisme Protéique Musculaire chez l'Homme H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : UNH - Unité de Nutrition Humaine Direction de la thèse : Lydie COMBARET ORCID 0000000165508700 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-15T23:59:59 La préparation des missions d'exploration spatiale humaine nécessite une compréhension approfondie des contraintes physiologiques imposées par les environnements extrêmes. L'un des risques critiques concerne les conséquences d'une exposition prolongée à la microgravité, potentiellement combinée à une défaillance temporaire du système de survie. Dans un tel scénario, les astronautes pourraient être confrontés à une restriction calorique drastique pendant plusieurs jours en microgravité. Cette combinaison constituerait une menace majeure pour leur santé, leurs performances physiques et la réussite de la mission.
Les mammifères hibernants ont développé des mécanismes physiologiques qui leur permettent de préserver leur masse musculaire squelettique malgré des périodes prolongées de jeûne et d'inactivité physique. Les ours bruns présentent un état d'hypométabolisme pendant l'hibernation (Bertile et al., 2021), que nous avons montré être associé à une modulation spécifique des voies de signalisation TGF-/BMP (Cussonneau et al., 2021), contribuant probablement à l'épargne protéique. De plus, les cellules musculaires squelettiques humaines exposées au sérum d'ours hibernant reproduisent ce profil de signalisation (Richard et al., 2025) et présentent un renouvellement protéique réduit (Chanon et al., 2018). Ces résultats suggèrent que l'abondance/la composition des facteurs circulants peut changer dans des conditions d'hypométabolisme, et potentielle réguler les voies de signalisation pour l'épargne des protéines musculaires.
Ce projet repose sur l'hypothèse qu'un état d'hypométabolisme induit par une restriction calorique sévère chez l'Homme pourrait activer des mécanismes d'épargne protéique similaires à ceux observés chez les espèces en hibernation. Ces mécanismes pourraient contribuer à limiter l'atrophie musculaire pendant l'inactivité, sans altérer de manière significative la force musculaire ou la capacité fonctionnelle. Ils devraient entraîner une réduction globale du renouvellement protéique (synthèse et dégradation), ainsi que des changements dans le dialogue inter-organe, médiés par des modifications des niveaux circulants de métabolites et d'hormones régulant l'homéostasie protéique.
Pour tester cette hypothèse, deux protocoles expérimentaux seront menés chez l'homme et la femme à l'institut de Médecine et Physiologie Spatiales (MEDES, Toulouse) et seront financés par le CNES. Les volontaires seront soumis à un alitement pendant 10 jours, combiné une restriction calorique afin d'induire un état d'hypométabolisme. Les objectifs seront (1) d'étudier les effets de ce protocole sur les voies de signalisation TGF- et BMP dans les muscles de volontaires sains, et (2) d'évaluer l'effet du sérum (facteurs circulants) de ces volontaires sur des cellules musculaires (myotubes) humaines cultivées in vitro. Les analyses incluront d'une part, des approches transcriptomiques, protéomiques et bio-informatiques, et d'autre part, des mesures de biologie cellulaire et moléculaire. Les données seront comparées à celles issues de nos travaux antérieurs dans les muscles d'ours brun hibernants (Cussonneau et al. 2021) et dans les myotubes humains exposés au sérum d'ours brun hibernant (Richard et al. 2025).
Outre l'impact en médecine spatiale, les résultats attendus fourniront également des connaissances fondamentales clés pour la prise en charge clinique des patients après un évènement aigu nécessitant un alitement prolongé, mais aussi de ceux soumis à des restrictions caloriques sévères, qu'elles soient justifiées médicalement ou liées à des pathologies. Le projet est prévu sur trois ans : la première année sera consacrée à l'étude chez l'homme, la deuxième à celle chez la femme et à la rédaction d'un premier article, et la troisième à l'intégration des données, à leur comparaison avec le modèle de l'hibernation et à la valorisation scientifique des résultats, incluant la rédaction d'un second article et du manuscrit de thèse.
La préparation des missions spatiales nécessite de mieux comprendre les contraintes physiologiques liées aux environnements extrêmes. Parmi les risques explorés par les agences spatiales, une restriction calorique en microgravité représenterait une menace pour la santé des astronautes et la mission.
Les ours bruns hibernants présentent des adaptations physiologiques leur permettant de préserver leur masse musculaire malgré un jeûne et une inactivité prolongés. Ils entrent dans un état d'hypométabolisme, associé à une modulation des voies de signalisation TGF-/BMP, impliquées dans le contrôle du métabolisme protéique musculaire (1). De plus, des cellules musculaires exposées au sérum d'ours hibernant reproduisent ces adaptations (2), suggérant que des facteurs circulants en situation d'hypométabolisme pourraient contribuer à cette résistance à l'atrophie. Ce projet testera l'hypothèse qu'un hypométabolisme induit par une restriction calorique chez l'Homme pourrait activer des mécanismes similaires et limiter l'atrophie musculaire liée à l'inactivité. Le doctorant étudiera la régulation des voies TGF-/BMP dans le muscle des volontaires et l'effet de leur sérum sur des cellules musculaires humaines cultivées in vitro. Les résultats attendus contribueront aussi à améliorer la prise en charge des patients soumis à un alitement prolongé ou à des restrictions caloriques sévères.

Compétences cognitives
- Capacité d'analyse critique et de synthèse de travaux scientifiques
- Maitrise de la recherche bibliographique (bases de données, veille documentaire, gestion de - références)
- Aptitude à la résolution de problèmes et à la formulation d'hypothèses de recherche
- Rigueur méthodologique et sens de l'organisation
- Autonomie intellectuelle
- Compétences de travail collaboratif
- Compétences rédactionnelles et communication scientifique (rapports, présentations orales, posters, vulgarisation)

Compétences techniques
- Maîtrise des outils et méthodes expérimentales (culture cellulaire, biologie moléculaire et cellulaire, western blot, ...)
- Analyse de données (statistiques, bio-informatique)
- Expérience en mise en oeuvre de protocoles expérimentaux chez l'homme
- Approche des normes éthiques et réglementaires de la recherche

Compétences transversales
- Gestion de projet et planification du travail à long terme
- Capacité à travailler en équipe
- Pratique de l'anglais scientifique
- Diffusion et valorisation des résultats (colloques, publications, implication dans un projet collaboratif)