Thèse B7h3 une Nouvelle Cible d'Intérêt dans la Prise en Charge du Chondrosarcome H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement Laboratoire de recherche : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques Direction de la thèse : EMMANUEL CHAUTARD ORCID 0000000326557803 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-15T23:59:59 UMR 1240 Inserm/UCA - IMoST - Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques

Directeur de thèse : Emmanuel CHAUTARD (CR, HDR)
Co-encadrante : Caroline PEYRODE (MCU)
Résumé Français
B7H3, une nouvelle cible d'intérêt dans la prise en charge du chondrosarcome ?
Le chondrosarcome (CHS), ou tumeur maligne du cartilage, constitue l'une des tumeurs osseuses malignes les plus fréquentes. Considéré comme radio- et chimiorésistant, la prise en charge de ce cancer repose essentiellement sur la chirurgie. Il est donc primordial de développer d'autres solutions alternatives.
Dans le cadre d'un projet soutenu par la ligue contre le cancer du Puy de Dôme et porté par l'UMR 1240 Inserm/UCA, une nouvelle cible d'intérêt a été identifiée à partir de tumeurs de patients : B7H3. Cette dernière est considérée comme un « checkpoint » immunitaire appartenant à la même famille de glycoprotéine que PDL1. Récemment identifiée, elle est de plus en plus étudiée dans de nombreuses pathologies tumorales avec des résultats très encourageant en préclinique. Pour autant, à ce jour, elle reste non étudiée dans le cas du CHS.
Ce projet doctoral a pour objectif d'évaluer le potentiel de B7H3 comme nouvelle cible d'intérêt dans le CHS. Son intérêt sera évalué sur le plan diagnostic et thérapeutique. Dans un premier temps l'expression de B7H3 dans des tumeurs bénignes du cartilage de patients sera déterminée. Puis, des études de biodistribution d'un anticorps radiomarqué ciblant B7H3 seront réalisées dans différents modèles de xénogreffe de CHS afin d'évaluer la corrélation entre l'importance de la fixation et le niveau d'expression de B7H3. Sur le plan du diagnostic, nous évaluerons l'intérêt du ciblage de B7H3, seul ou en combinaison avec d'autres traitements, à l'aide de diverses approches utilisant les différents modèles précliniques de CHS développés par notre unité.
Le chondrosarcome (CHS), tumeur musculo-squelettique, se développe à partir du cartilage et représente 30% de l'ensemble des tumeurs osseuses primitives malignes diagnostiquées chez l'homme (1). Il se présente sous de multiples formes histologiques qui conditionnent le sous-type. Les CHS dits « conventionnels » sont les plus fréquents (environ 85 % des cas diagnostiqués. Les CHS dits « non conventionnels » constituent un groupe de tumeurs plus rares (environ 15 % des cas) et regroupent les CHS dédifférenciés, mésenchymateux, ou encore à cellules claires. Décrit comme chimio et radio-résistant, le seul traitement efficace à ce jour est la chirurgie qui consiste en une résection « en bloc » dans les cas les plus favorables (2,3). Malheureusement, cette dernière est lourde et invalidante avec, en cas de récidive, une survie à 5 ans inférieure à 50% dans les formes les plus agressives. Il est par conséquent primordial de développer d'autres solutions thérapeutiques permettant d'améliorer la prise en charge de ces patients.
Ces dernières années, l'émergence de l'immunothérapie s'est imposée comme une stratégie thérapeutique centrale dans la prise en charge du cancer. Largement évaluée dans de nombreuses pathologies tumorales, les études portant sur l'intérêt de l'immunothérapie dans le CHS restent rares et les résultats parfois mitigés. C'est le cas de l'axe PD1/PDL1, l'un des principaux checkpoints immunitaires évalués en oncologie. L'étude multicentrique de phase II SARC028 (NCT02301039) visant à évaluer l'intérêt du pembrolizumab, un anti-PD1, chez des patients atteints de sarcomes avancés, et incluant 5 cas de patients atteints de CHS a mis en évidence une réponse partielle dans le seul cas de CHS dédifférencié (4). Ces données suggèrent une efficacité limitée des anti-PD1 dans la prise en charge des CHS mais poussent à identifier d'autres cibles d'intérêt pour le développement de stratégies thérapeutiques. C'est sur la base de ce constat qu'un projet soutenu par la Ligue contre le Cancer du Puy De Dôme a été initié et a permis d'identifier, à partir de tumeurs de patients atteints de CHS, une nouvelle cible d'intérêt : B7H3.
B7H3 est une glycoprotéine transmembranaire de type I considérée comme un checkpoint immunitaire appartenant à la famille B7 et dont l'intérêt grandit depuis les 10 dernières années. Une haute expression protéique de B7H3 est retrouvée dans un grand nombre de pathologies tumorales (cancer colorectal, cancer du sein, du poumon et ostéosarcome) et associée à un mauvais pronostic pour le patient. A l'inverse son expression est très faible voir absente dans les tissus sains. Actuellement non étudiée dans le cadre du CHS, nos travaux ont permis de mettre en évidence, dans les tumeurs de patients, une expression du gène CD276 (qui code pour la protéine B7H3) significativement plus importante que l'expression génique de différents checkpoints immunitaires tels que CD274 (PDL1), ceci, quel que soit le sous-type de CHS. L'expression de CD276 est d'ailleurs significativement plus importante dans le CHS que dans les enchondromes, ou tumeurs bénignes du cartilage. Cette expression élevée de B7H3 a été confirmée par des analyses en IHC dans les tumeurs de patients atteints de CHS.
Dans le cadre de ce projet doctoral, nous nous intéresserons à la composante immunitaire du CHS et plus particulièrement à B7H3. Nous chercherons à répondre à deux questions principales : Q1 : B7H3 peut-elle permettre de réaliser un diagnostic différentiel entre une tumeur maligne et une tumeur bénigne du cartilage ? Q2 : B7H3 peut-elle être une cible d'intérêt pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ? Dans un premier temps, nous évaluerons l'expression de B7H3 dans des tumeurs bénignes du cartilage de patients et des CHS de patients. Dans un deuxième temps, nous évaluerons l'expression de B7H3 dans différents modèles précliniques de CHS in vitro (lignées cultivées en 2D et en 3D) et in vivo (modèles de xénogreffe et modèle syngénique de rat SWARM). Pour explorer le potentiel diagnostic de B7H3 par imagerie, nous évaluerons in vivo la fixation d'un anticorps ciblant B7H3 radiomarqué dans différents modèles précliniques et nous chercherons à évaluer la corrélation entre l'importance de la fixation et le niveau d'expression de B7H3. Nous évaluerons ensuite l'intérêt du ciblage de B7H3, seul ou en combinaison avec d'autres traitements, à l'aide de diverses approches utilisant les différents modèles précliniques de CHS développés par notre unité.

Formation : master 2 recherche biologie
Compétences techniques souhaitées : culture cellulaire, immunohistochimie, expérimentation animale
Aptitudes professionnelles : rigueur, travail en équipe, organisation